一项氟马替尼联合化疗在初发Ph/BCR-ABL1+ALL中的II期临床试验：RJ-ALL 2020方案的初步研究结果更新 作者 Weiyang Liu, Yuanfang Liu, Yongmei Zhu, Xiangqin Weng, Cheng Wang, Wanyan Ouyang, Jie Xu, Jian?Qing Mi, Jin Wang 关键词 急性淋巴细胞白血病，酪氨酸激酶抑制剂，BCR::ABL 研究背景 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经显著改善了Ph/BCR-ABL1阳性的成人急性淋巴细胞白血病（Ph/BCR-ABL1+ ALL）的预后。2000年起，国际上应用第1代TKI和第2代TKI，5年生存率改善至40-50%。2代TKI在缓解率及生存期上较代进一步提高。在中国，TKI的研发及应用较为滞后；2019年前，国产TKI仅有仿制药品。氟马替尼是我国自主创新的第1个2代TKI，于2019年在中国获批上市。氟马替尼在慢性髓性白血病（CML）的临床试验中显示出较伊马替尼更好的有效性及安全性。目前国际上尚无在Ph/BCR-ABL1+ ALL中的前瞻性注册临床试验的报道。 研究目的 本次RJ-ALL 2020方案的研究结果汇报为氟马替尼治疗ALL的注册临床试验在国际上首次报道后的更新报道，评估氟马替尼在成人患者中的疗效和安全性。 研究设计 在这项前瞻性的II期研究中（临床试验注册号：ChiCTR2100042248），主要纳入标准包括：年龄18-64岁，为初发的Ph/BCRABL+ ALL，并且有合适的器官功能。当患者确诊时，即会给予氟马替尼（每天600mg）联合以VIP为基础的化疗方案（长春新碱/伊达比星/泼尼松）。异体造血干细胞移植（allo-HSCT）推荐用于所有符合条件的患者。在缓解诱导疗程后定期进行中枢神经系统（CNS）转移的预防。多参数流式细胞术（MFC）和RT-qPCR用于监测微小残留病灶 （MRD）。主要终点包括MRD清除率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果 从2020年12月至2022年12月，共纳入63例新诊断的成人Ph/BCR-ABL1+ ALL（基线特征可见下表）。中位年龄是43岁（范围是19-63岁）。诊断时的中位白细胞计数为41.1×109/L (范围是0.6-675.3×109/L)。4例患者初始即有中枢神经系统转移。 95.2%（60/63）的患者诱导末达到完全缓解（CR），在诱导治疗阶段无早期死亡。 MFC测定的微小残留病灶阴性率 （MRD-， <10-4）为 66.1%（39/59）和80%（44/55）。 诱导末和3个月后的完全分子学反应率（CMR，即BCR-ABL1转录本<10-5）分别为28.1%（16/57）和51.9%（28/54）。 中位随访时间为14个月（范围是2-23个月）， 1年的PFS率和OS率分别为86.1%和92.5%（如图1A、1B所示）。 在58例存活的患者中，50例患者处于持续缓解状态，8例复发。 在5例死亡患者中，4例死于疾病进展，1例死于HSCT后的肺部感染。诱导结束后3个月达到MRD- 或CMR的患者具有生存优势（ PFS：p=0.041，p=0.024；OS: p=0.001， p=0.190）。 37例患者接受了allo-HSCT，发生的中位时间是诊断后6 个月（范围是1-10月），中位年龄为 43岁（范围是19-63岁）。在接受HSCT之前，患者MRD-率和CMR率分别为80.6%（29/36）和72.2%（26/36）。接受HSCT后PFS和OS得到显着改善（PFS：p=0.008，OS：p=0.02）（如图1C、1D所示）。61例患者检测了ABL1突变情况，其中21例有突变，并且T315是最常见的突变位点，占比76.2%。具有T315I突变的患者其临床结局较没有突变的患者差（PFS：p<0.001，OS：p=0.013）（如图1E、1F所示）。 如下图所示，氟马替尼联合化疗3个月的分子学缓解相较于1个月可更好的进行预后分层。 与此同时，氟马替尼联合化疗的耐受性良好。非血液学不良事件大多为1-2级，经对症治疗后可以快速恢复。大多数3-4级不良事件为血液学毒性，可能与诱导化疗有关。没有患者因为毒性停用氟马替尼。 研究结论 进一步验证了氟马替尼联合化疗方案在中国成人Ph/BCR-ABL1+ALL患者中具有良好的有效性及安全性。 本项临床试验仍在进行中，待长期随访结果进一步完善。
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